神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的人体I期研究
目前针对慢性脊髓损伤 (SCI) 的药物或物理康复疗法有限，主要集中在调节与慢性SCI相关的症状，如疼痛和/或肌肉痉挛。除了旨在优化损伤下方皮节运动控制的神经转移程序外，不存在可导致慢性脊柱创伤患者的运动或感觉功能临床相关改善的疗法。
在过去的3年中，大量临床前数据表明，基于细胞替代的疗法对治疗各种脊髓神经退行性疾病具有有益的功能效应。在大多数实验中多数采用多能神经前体 (NPC) 来源于动物或人类胎儿中枢神经系统 (FT) 、胚胎干细胞 (ESC)，或诱导多能干细胞 (iPSC)已用于体内脊髓移植，导致有丝分裂后神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的数量因NPC来源而异。由于FT衍生的NPC已确定的谱系潜力和缺乏畸胎瘤形成，它们具有最有利的安全性。
NSI-566系是FDA授权进行临床试验的人类神经干细胞系。
NSI-566神经干细胞系：NSI-566是一种人脊髓源性神经干细胞系。神经干细胞是哺乳动物胎儿发育过程中沿神经轴存在于神经上皮中的前体细胞。NSI-566来源于一个8周胎龄胎儿的脊髓。
该组织是根据美国国立卫生研究院 (NIH) 和食品和药物管理局 (FDA) 良好组织实践指南以及外部独立审查委员会批准的协议获得的。神经干细胞通过分离下颈椎/上胸椎区域的单片脊髓组织并将其扩展为单行来分离。
神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的首次人体 I 期研究
虽然NSI-566神经干细胞系在ALS患者完成的I期和II期临床试验中显示出良好的安全性，尚未评估其安全性、耐受性和支持进一步用于SCI患者的概念验证数据。历史临床数据表明，损伤后1周稳定的完全性SCI (ASIA-A) 患者在损伤水平以下一个皮节发生自发感觉改善的机会不到2%。
在这里，我们报告了第一批患者的结果，该患者参加了将神经干细胞产品NSI-566植入慢性ASIA-A级胸部SCI患者的损伤部位的I期首次人体临床试验。
共有四名受试者接受了NSI-566脊髓植入术，术后随访时间为18至27个月（表1）。所有受试者都很好地耐受了该程序，在程序后期间没有严重的不良事件。已收集前瞻性数据，包括ISNCSCI评分、功能和疼痛调查、SCIM评分、肌电图 (EMG)、脑运动控制评估 (BMCA) 和系列MRI。还定期监测供体特异性HLA抗体的存在。
| 年龄（平均值/范围） | 平均：29.75岁；范围：25-35岁 |
| 性别 | 1女3男 |
| 注射次数（平均） | 6 |
| 住院时间（平均/范围） | 平均：6.75天；范围：6-8天 |
| 植入后时间（平均值） | 平均：372天；范围：175–553天 |
注射细胞方式：使用浮动插管技术在双侧进行3次注射，每位受试者总共进行6次注射（注射体积为2×105个细胞，每次注射10uL）。
临床试验一：参与该研究的第一位患者是一名26岁女性（受试者001），在机动车事故后有T8神经损伤水平。神经干细胞植入后，ISNCSCI神经系统评估显示，与治疗前相比，在6、12和18个月时双侧感觉和运动改善了两级（从T8到T10），在27个月时感觉和运动改善了一级基线。
此外，BMCA在下肢显示出新发展的肌肉对强化动作的反应。这种改善在细胞移植后18至27个月内出现，没有证据表明在3、12、18或27个月时循环抗供体HLAI类或I类抗体（图3A-3D）。
图3大脑运动控制评估 (BMCA) 和EMG评估以识别自愿或强化机动启动的EMG活动
（A和B）自愿或强化机动触发的BMCA活动的记录显示在受试者001（4.4.2016示踪剂）细胞移植后18个月没有可检测到的BMCA反应。
(C和D) 在移植后27个月进行的后续记录显示，在强化操作 (D) 后，小腿三头肌出现EMG反应。在任何一项研究中（C），都没有注意到左脚踝跖屈或背屈的自主尝试。与之前的记录相比，红色箭头显示小腿三头肌的新活动，增强动作（颈部屈曲和深呼吸）；水平黑条表示起始标记。
（E和F）受试者006右侧T6椎旁肌的EMG记录。与基线记录相比，在细胞移植后12个月记录了多个新的运动单位（红色箭头）。
（G和H）受试者010的T6和T7椎旁肌的EMG记录。与基线（12周）记录相比，在从T7椎旁肌移植细胞后6个月和18个月记录了一个新的运动单元（读取箭头）。
临床试验二：队列中的第二位患者是一名33岁男性（受试者006），在摩托车事故后神经损伤水平为T7。虽然最初注意到整体ISNCSCI神经系统评分没有变化，但12个月的EMG分析显示右侧腹直肌和左侧T6至T8椎旁肌（图3E和3F）以及EMG期间感觉的发展有新的自愿活动移植后18个月在双侧T6和T9之间进针。
临床试验三：该I期试验队列中的第三名患者是一名35岁男性（受试者008），他在机动车辆事故后遭受了T2神经系统损伤。在细胞移植后长达12个月内，ISNCSCI神经系统评分（运动和感觉）没有变化（表S3和S5）。
临床试验四：最后，队列中的第四位患者是一名24岁男性（受试者010），在机动车辆事故后具有T5神经损伤水平。ISNCSCI神经系统评估显示，在6、12和18个月的访视时，右侧感觉和运动改善水平（从T5到T6）和左侧感觉和运动水平得到改善（从T5到T7）基线。功能反应包括T6至T7腹壁肌肉组织的双侧运动控制的增益。
对于所有患者，观察到生活质量评分的显著变化。没有患者在干细胞注射后表现出立即或延迟的并发症。术后即刻或后续成像中没有出现新的脐带或软组织水肿、增强、肿胀或积液区域。在所有4名患者中，弥散张量成像 (DTI) 显示损伤部位和损伤部位的头端/尾端脊髓束的外观稳定，但没有显示出重塑或改善纤维束成像的广泛证据。图4）。
图4MRI颈胸T2矢状和DTI矢状序列
(A) 移植后18个月的患者1（受试者001）（在SCI区域看到骨髓软化，移植后没有骨髓软化或脊髓空洞症的扩展），（B）受试者2（受试者006）在移植后26个月(C) 移植后24个月的患者3 (受试者008)，和 (D) 移植后24个月的受试者4 (受试者010)。为研究目的进行了扩散张量成像 (DTI)。在所有四名患者中，DTI成像显示损伤部位和损伤部位的头端/尾端脊髓束的外观稳定。
在过去的3年中，大量的实验研究已经测试了脊髓移植细胞的治疗效力，目的是恢复创伤引起的功能丧失。
基于已知的SCI病理生理学，其特征是
(1) 损伤部位的节段性神经元丧失，
(2) 下行轴突脱髓鞘和相关的信号传导性丧失，
(3)以及神经营养因子的合成减少，增加且持久炎症、细胞替代疗法和用于治疗的特定细胞来源可分为三个主要类别。
首先是旨在通过植入少突胶质细胞型细胞来恢复局部轴突髓鞘的研究。
其次，采用了神经营养因子产生细胞的植入。在这些研究中，例如，在大鼠和灵长类SCI模型中，植入BDNF或产生NGF的成纤维细胞已被证明可以促进轴突发芽并促进功能恢复。
第三，广泛使用了产生神经元的神经前体（例如我们目前I期研究中使用的NSI-566系）的移植。这些研究的主要目标是在脊髓损伤部位重建区域神经元池，以便 (1) 通过移植神经元和宿主剩余神经元之间新建立的突触恢复局部节段神经元回路， (2) 以及提供额外的神经元靶标，用于在发芽的创伤性下降运动轴突之间重建新的突触接触。
慢性SCI患者进行脊髓细胞注射的技术和脊髓注射系统
先前报道了几项 I 期临床试验，用于测试脊髓移植的不同细菌来源的人体细胞在围急性期或慢性脊柱创伤患者中的安全性。
首先，已使用手持式微型注射器将免疫激活的自体外周血巨噬细胞经脊髓内移植到急性SCI患者的脊髓中。
其次，Féron等人研究了嗅鞘细胞植入的影响，并假设这些细胞可能促进轴突再生。从自体嗅黏膜组织中分离和培养的细胞被移植到12名慢性ASIA-A患者体内。在3年的随访中，未发现因治疗导致的功能改善或不良反应。
第三，将自体骨髓来源的单个核细胞椎管内注射到9名慢性ASIA-A患者的损伤区域。未见并发症。
总的来说，这些初步的临床研究已经确定了在急性或慢性脊柱创伤患者中进行脊髓细胞输送程序的可行性。
在这项临床试验中，四名T2-T12SCI受试者接受了包括移除脊柱器械、椎板切除术和硬脑膜切开术的治疗，然后是六次中线双侧立体定向NSI-566细胞注射。所有受试者都很好地耐受了该程序，并且迄今为止没有严重的不良事件（移植后18-27个月）。在两名受试者中，使用ISNCSCI运动和感觉评分检测到一到两个神经系统改善水平。我们的结果支持将NSI-566移植到SCI部位的安全性，并且在三个受试者中潜在功效的早期迹象需要在剂量递增研究中进一步探索神经干细胞移植技术。
鞘内注射神经干细胞移植治疗是安全的，可以改善大多数不完全脊髓损伤患者的神经功能和生活质量。
NSI-566神经干细胞系：NSI-566是一种人脊髓源性神经干细胞系。神经干细胞是哺乳动物胎儿发育过程中沿神经轴存在于神经上皮中的前体细胞。NSI-566来源于一个8周胎龄胎儿的脊髓。
该组织是根据美国国立卫生研究院 (NIH) 和食品和药物管理局 (FDA) 良好组织实践指南以及外部独立审查委员会批准的协议获得的。神经干细胞通过分离下颈椎/上胸椎区域的单片脊髓组织并将其扩展为单行来分离。
该试验已在ClinicalTrials.gov上注册作为NCT01772810。
参考资料：
【1】：DOI：https ://doi.org/10.1016/j.stem.2018.05.014