间充质干细胞旁分泌作用可以产生大量的可溶性细胞因子、趋化因子和生长因子等促进组织损伤的修复，通常被认为是间充质干细胞参与组织损伤修复的主要机制。
干细胞如同身体里的“分布式发电站”，在适宜的时机，适宜的地点，将各种类型的因子，以发散的模式向外运输，发挥干细胞的积极功能。例如：
●分泌VEGF，能够促进血管的新生，重塑血管；
●分泌IL-6，能够调节免疫平衡，抑制炎症；
●分泌BCL-2，能够抑制细胞的凋亡，保持年轻状态；
●分泌HGF，促进成纤维细胞新生，改善肌肤状态。
研究发现，间充质干细胞产生的生物活性物质参与免疫调节、血管新生、抗细胞凋亡、抗氧化、抗纤维化和趋化作用（归巢性）等多个生物学进程(图2)。按照各个生物活性因子的主要功能分类，可以分为如下5种类型：
间充质干细胞可产生多种免疫调节因子，无论对自体还是同种异体的免疫细胞，无论对固有免疫细胞还是获得性免疫细胞都能发挥免疫调节作用。
迄今为止, 发现的免疫调节因子主要有白细胞介素6(IL-6)、肝细胞生长因子( HGF)、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)、血红素氧合酶1( HO-1)、转化生长因子β1 (TGF-β1)、一氧化氮 (NO)、人类白细胞抗原I类分子G5(HLA-G5)、前列腺素E2(PGE2)和白细胞介素10 (IL-10)等。MSCs产生的多种免疫调节因子之间可通过协同或拮抗发挥作用，不仅参与免疫反应的调控，而且还参与炎症反应的应答和组织损伤修复等多个生物学进程。
间充质干细胞移植后, 可有效改善动物模型的心肌梗死和冠状动脉性心脏病，MSCs发挥作用的机制是诱导血管新生和动脉生成。间充质干细胞在血管新生过程中主要通过分泌细胞因子来起作用, MSCs产生的VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、 HGF、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、基质细胞衍生因子1(SDF1)等对于血管网络的重塑发挥关键作用。此外, 间充质干细胞产生的促进血管新生的诱导因子还包括胎盘生长因子(PIGF)、NO、胰岛素样生长因子(IGF)等。
间充质干细胞既可以直接产生抑制细胞凋亡的蛋白，也可以通过旁分泌作用影响细胞凋亡的信号通路。MSCs产生的抑制细胞凋亡蛋白包括B细胞淋巴瘤因子2( Bcl-2)、存活素(survivin)和蛋白激酶B (PKB也称为Akt)。间充质干细胞产生的抗凋亡相关细胞因子包括VEGF, IL-10, HGF, 斯钙素1 (STC1)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。
在动物实验不同疾病模型的研究中已发现多种抗氧化相关的因子，如超氧化物歧化酶(SOD)、核因子E2P45相关因子2( Nrf2)、STC-1和HO-1等。
研究发现，间充质干细胞的抗纤维化作用与免疫调节，促进血管新生和抗炎等协同发挥作用，间充质干细胞对多种组织纤维化疾病模型都有很好的治疗效果。
动物实验研究中发现，无论是静脉回输移植还是局部组织注射，MSCs具有快速迁移到机体炎症发生部位并滞留在炎症部位发挥抗炎和免疫调节的作用。自体或外源性间充质干细胞，在机体面临缺血、缺氧或组织损伤等因素的刺激下，能定向趋化性迁移，越过血管内皮细胞至靶向组织并定植存活的过程称为“归巢”。
干细胞归巢，归的是需要它的地方，归的是损伤部位，那里有它的使命。最终它可能归至各个脏器，归至骨髓，归至炎症及损伤部位，甚至归至肿瘤部位，及时修复受损细胞。
近年来，大量干细胞的研究成果不断涌现，其中的一些研究表明，干细胞的归巢性使其在治疗疾病尤其是难治性疾病方面，表现出不可替代的优势。
干细胞分泌的生物活性物质主要参与免疫调节和抗凋亡的过程，但同时有越来越多的证据表明干细胞分泌的因子，对组织再生和器官修复及其保护作用至少部分也有重要的功能。
干细胞的分泌功能会影响干细胞所在组织器官的结构、功能及其病理状态下的修复，是干细胞改善靶器官功能、抗凋亡、抗炎等疗效的重要机制之一。
所以，间充质干细胞不仅自己是人体的“最佳修理工”，还充分发挥着“榜样”的作用，对周围的细胞们产生正面的影响，促进细胞们积极工作，修复我们的组织和器官，不断调节与促进我们机体的健康。
间充质干细胞的免疫调节作用具有很强的可塑性，间充质干细胞发挥免疫调节作用, 主要通过两种方式: 一种是旁分泌细胞因子，另外一种是细胞与细胞间直接接触依赖的机制。MSCs无论对固有免疫细胞包括自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞等，还是对获得性免疫细胞包括T细胞和B细胞等，都有较强的免疫调节作用。
固有免疫(innate immunity)是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能, 具有反应快速、非特异识别、无细胞增殖、无免疫记忆和维持时 间短等特点, 也称为非特异性免疫, 是机体抵御病原体入侵的第一道屏障。MSCs通过旁分泌作用参与调控的固有免疫细胞类型包括自然杀伤细胞(NK)、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞等 (图3B)。
胞外囊泡（EVs）是一类重要的细胞间传输介质，在细胞与细胞之间物质传输和信号交流方面发挥至关重要的作用。MSCs产生的胞外囊泡其内包裹的生物活性物质具有免疫调节作用，还可对多种组织损伤进行修复。
胞外囊泡：MSCs能够产生和释放多种类型的囊泡，统称为胞外囊泡, 根据其大小、来源途径和组成成分的不同, 可分为外泌体、微泡和凋亡小体三种类型。外泌体来自于晚期的内涵体, 直径介于30~130nm, 膜性囊泡内包裹着信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、脂质体和蛋白质等大量生物活性物质(图5A)。
间充质干细胞来源的外泌体在多种疾病治疗的临床试验中均显示出与间充质干细胞移植类似的治疗作用，其疗效具有剂量依赖性。外泌体代替间充质干细胞进行疾病治疗, 可避免移植的间充质干细胞不能通过肺部毛细血管而被截留的问题，更加安全有效外泌体能越过血脑屏障, 在治疗脑部疾病方面具有无可比拟的优势。
深入研究间充质干细胞的作用机制，可充分利用和发挥间充质干细胞生物学特性方面的优势，为疾病治疗提供新的策略。相信随着医疗技术的不断发展，干细胞必将引发医疗变革，成为继药物、手术后的第三种治疗方式，一系列传统手段难以治疗的疑难杂症也终将会被干细胞逐步取代与救治。参考资料：黄庆雷,沈丽,邓钺. 间充质干细胞作用机制的研究进展[J]. 中国科学（生命科学）,2019,49(2):108-128. DOI:10.1360/N052018-00175.