干细胞移植治疗急性肾损伤临床研究进展

2022-04-27

急性肾损伤（AKI）是指肾脏结构或功能异常引起的肾功能突然下降（48h内），表现为血清肌酐绝对值增加≥26.4μmol/L（≥0.3mg/dl）或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍），或者尿量<0.5ml/ (kg · h) 持续超过6h。AKI短期和长期致残致死率均较高。

目前AKI的主要治疗手段仍然以对症处理及肾脏替代治疗为主，缺乏有效的针对病因的方法。AKI患者死亡率仍然居高不下，重症病人的死亡率高达30%，且有3%的存活患者最终进展为终末期肾脏疾病，需要长期依赖肾脏替代治疗。因而急需开发新的策略治疗AKI，防止其进展为终末期肾脏病。

近年来，干细胞疗法作为科研热点，在多项研究中已被证实具有肾脏保护作用。干细胞作为一类具备自我更新、增殖和多向分化潜能的未分化细胞，理论上可能通过诱导分化为特定的细胞并行使特殊功能。因此，干细胞移植有望成为AKI的有效治疗手段。

间充质干细胞特性

间充质干细胞MSC最早由Friedenstein在骨髓中发现，是一类来源于骨髓及某些特定器官和组织（包括脂肪、脐带血及肾脏等）的具有异质性的成纤维细胞，在特定的条件培养基下，MSC可以分化成脂肪细胞、软骨及骨细胞等。

间充质干细胞来源广泛，骨髓，脐带和脂肪等组织中含量均很丰富，获取便捷，不涉及医学伦理学问题；此外其免疫原性低，可供异体使用，无需配型。这些优势使得其成为治疗急性肾损伤的理想细胞。目前许多学者都证实间充质干细胞可以改善急性肾损伤，并对其机制进行了深入的研究。

间充质干细胞移植治疗急性肾损伤的机制

间充质干细胞的转分化：尽管目前诸多的研究均表明MSC具有保护AKI的作用，Yokoo等发现向发育早期的肾脏直接注射外源性MSC，可以观察到MSC掺入到肾小球，肾小管及肾间质，这个结果提示MSC有转分化为肾脏细胞的可能。

间充质干细胞的旁分泌：Morigi等在顺铂诱导的大鼠AKI模型中输注骨髓MSC，发现骨髓MSC可以减少肾小管上皮细胞的凋亡并促进细胞增殖。

Eliopoulos等在大鼠AKI模型中，通过腹腔注射人骨髓间充质干细胞，明显改善肾脏功能，降低炎症因子的表达，肾脏免疫组化显示细胞凋亡明显减少而细胞增殖增加，说明MSC可以通过调控炎症、抑制凋亡并促进肾小管恢复等机制保护AKI的肾脏。

间充质干细胞的免疫调节：MSC对不同的T细胞亚群表现出不同的免疫调节功能。

HU等初步证明MSC可以通过定植于脾脏诱导调节性T细胞产生IL-10而发挥肾脏保护作用，且切除脾脏后保护作用消失。由此可见MSC对T细胞的免疫调节可能在肾损伤保护机制方面发挥了重要作用。

间充质干细胞对巨噬细胞的影响：巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成部分，同时还具有较强的抗原处理和递呈能力。作为免疫辅佐细胞，其在机体正常生理过程和病理过程中发挥了重要的功能。

间充质干细胞对急性肾损伤的治疗尚需要进行大规模、随机对照、临床试验研究细胞治疗的效果。

临床研究一：第一个用间充质干细胞治疗急性肾损伤的I期临床试验已经开始。Ⅰ期试验研究人群为具有AKI高危因素的心脏手术病人，用以评价间充质干细胞治疗的安全性。

病人入组标准是：慢性肾脏病1～4期，年龄>65岁，伴有以下疾病之一，糖尿病、充血性心衰、慢性阻塞性肺病、高血压，体外循环超过2h。

目前得到的初步结果是：间充质干细胞移植组16个月肾功能良好，无需依赖肾脏替代治疗，而对照组约20%发展为AKI；且住院天数及再住院率较对照组降低40%；在目前的观察期间未发现间充质干细胞的明显副作用。

临床研究二：临床报道，对2个肾移植患者移植前给予免疫抑制剂治疗，肾移植后7d输注自体骨髓间充质干细胞。

随访1年，两位患者肌酐分别稳定在159.12μmol/L和203.32 μmol/L，且1年后肾活检显示无急性排异反应，也无慢性移植肾损伤，证实了间充质干细胞在临床上的可行性。

目前，在急性肾损伤治疗方面，研究较多的间充质干细胞主要有骨髓来源、脂肪来源和胚胎来源的间充质干细胞。

目前研究发现MSC在人类疾病治疗应用具有良好的安全性，不像多能胚胎干细胞，MSC回输不会在动物体内形成畸胎瘤。截止到目前的临床试验研究，尚未发现MSC 回输的严重副作用。

综上所述，多数基础研究证实干细胞移植可以减轻急性肾损伤损伤并加快其修复，目前已开始临床试验，随着干细胞疗法的安全性、有效性进一步提高以及保护机制的明确，将给急性肾损伤的临床治疗带来新的希望。