NK细胞免疫疗法联合化疗,可提高晚期卵巢癌患者五年生存率

2022-04-29

卵巢癌( ovarian cancer )是临床上最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一。其发病率在妇科恶性肿瘤中位居第三,超过宫颈癌及子宫内膜癌之和,高居妇科癌症首位,其死亡率居于首位,约 70% 的卵巢癌患者在确诊时已为晚期,严重威胁妇女健康的最大疾患。


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虽然大部分患者初诊后经传统的手术联合辅助性化疗治疗有效,但约70%的患者在 2-3 年内复发,部分复发患者再治疗效果差,是导致卵巢癌患者最终死亡的主要原因,严重影响着女性的生命健康及生活质量,因此复发性卵巢癌的治疗是妇科肿瘤治疗中急需解决的问题。


传统治疗以手术为主,辅以化疗,虽然能够改善晚期卵巢癌或者的近期治疗效果,但并未明显提高患者的5年生存率,其治疗依然是临床棘手的问题,因此寻求新的治疗方法具有重要意义。


NK细胞免疫疗法干预卵巢癌提供了新思路


随着肿瘤生物学和免疫学等基础学科的发展,以及对肿瘤发生、发展的进一步认识,细胞免疫疗法一直备受人们关注,其被认为是未来“治愈”癌症曙光。《科学》杂志也早于2013年将细胞免疫疗法列为当年科学十大突破之一,标志着癌症干预方法将彻底转变。国内专家亦表示,肿瘤免疫疗法将在未来掀起一场重大医疗革命。


其中NK细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的临床治疗研究当中,发表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇综述详细介绍了NK细胞的生物学特征,以及通过各种手段延长其寿命和增强抗癌功能。


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NK细胞(natural killer cell)也被称为自然杀伤细胞,能有效抑制和杀灭肿瘤细胞且无明显不良反应,可降低肿瘤复发及转移风险,提高患者自身免疫力及生活质量,且其安全性得到广泛认可。


NK细胞治疗癌症的主要机制   


NK细胞免疫疗法是把患者身体中癌细胞和病毒等异物战斗免疫细胞从血液中取出,然后在实验室培养增加数量,再回输到体内恢复患者身体免疫力攻击肿瘤干预方法。


其是通过提高机体肿瘤抗原识别能力及免疫介导肿瘤杀伤能力,打破患者免疫耐受和免疫抑制状态,达到延缓或减少肿瘤复发,提高肿瘤治愈率和患者生存率目的。


NK细胞免疫疗法是一种增殖能力强和细胞毒活性强的细胞,其具有T淋巴细胞强大抗肿瘤活性和非MHC限制性抗肿瘤活性。


NK细胞可以通过多种机制杀死靶细胞,主要利用两种细胞毒机制——颗粒胞吐和死亡受体。


  • 颗粒胞吐

含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒被释放到免疫突触中。通过在靶细胞膜上形成孔洞,穿孔素促进颗粒酶进入靶细胞,在那里这些蛋白酶裂解诱导靶细胞凋亡。


  • 死亡受体

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL),它们与靶细胞上的配体结合,从而诱导细胞凋亡。此外,NK细胞还参与包括树突状细胞(DC)、T和B细胞在内的其他关键免疫细胞相互作用的复杂网络,通过细胞因子和趋化因子启动适应性免疫。


与其他免疫细胞相比,NK细胞在癌症免疫治疗中的优势包括快速有效的反应,不会引发移植物抗宿主病(GvHD),轻微甚至没有细胞因子释放综合征(CRS),并且没有神经毒性。


T细胞是公认的“抗癌大将”,而NK细胞其实与T细胞扮演着相近的角色,二者相比,NK细胞甚至有着更为卓越的抗癌优势。


NK细胞免疫疗法的临床案例


案例1. 在六项临床研究中,仅描述了31例患者,接受了NK细胞的过继性转移治疗。对卵巢癌的同种异体NK细胞治疗的最大研究是Geller等人的研究,其中包括14名卵巢癌患者,而其他报告是案例系列。Geller的研究中患者用环磷酰胺和Fludarabine(Cy-Flu)进行预处理的注入平均为2.2×10^7 个NK细胞/千克和600万单位的6个皮下剂量IL-2。


总的来说,这种方案耐受良好,但在肿瘤裂解综合征后依然有1例病理发生严重不良事件导致死亡。虽然卵巢周边未能检测到持续的NK细胞增值,但三个月后通过CT的评估显示,4例患者有部分反应,8例病情稳定和1例继续进展。


剩下的案例报道,杨等人的研究,输注了两例患者,一例没有化疗的,病情稳定,一例先前化疗预处理的,病情持续进展。谢等人报道,一例患者,腹水严重,高活性的同种异体NK细胞治疗。每2周给药大约1.5×10^9输注,总共6次,患者没有经历过副作用并显示出临床恢复,腹水消失,肿瘤体积减小。


案例2.2008年,美国拉什大学医学中心的研究人员将外源扩增的NK异体细胞注入到黑色素瘤患者体内,结果发现,注入NK细胞后,该患者左上颈部肿瘤的体积明显降低(从3.15 cm×2.54 cm减小至2.46 cm× 1.76 cm)。同时,该研究也为外源扩增的NK异体细胞是否可以大规模应用于治疗黑色素瘤提供了一定的理论依据。

案例3.2016年1月至2017年12月沈阳某医院妇产科开展360例晚期卵巢癌患者临床研究,运用NK细胞免疫疗法干预后,结果显示,所有患者有效率为 65.56%;血清 CCL-18 均低于干预前,(均 P<0.05)。结论,采用免NK细胞疫细胞疗法干预卵巢癌可显著降低 CCL-18 水平,效果显著。


综上所述,NK细胞免疫疗法通过提高卵巢癌患者T淋巴细胞免疫能力,及增强TH1类细胞因子抗肿瘤作用,有效提高患者生存质量,安全且有效。相信随着医疗技术的进步,NK免疫细胞疗法不仅能缓解癌症症状,甚至可以阻止病情的发展,为抗癌治疗增加更多可选择的策略,给癌症患者带来新希望。


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