世界狼疮日丨干细胞移植红斑狼疮的机制及临床研究进展

2022-05-10

第19个世界狼疮日

让我们一起来认识红斑狼疮

2004年5月，第七届国际狼疮大会上，与会代表提出将每年的5月10日作为「世界狼疮日」(World Lupus Day)。当届大会就此达成了共识。自此，每年5月10 日便与「狼疮」紧密联系在一起。在「狼疮日」来临之际，我们一起来了解下狼疮。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身多器官、系统受累的自身免疫性病，SLE的病因和发病机制十分复杂，至今仍未完全清楚，普遍认为SLE的发病是遗传、环境、行为方式及社会心理等多因素综合作用所致。

目前，我国SLE患病率高居世界第二，占全球1/4。SLE患者死亡风险相比于正常人高11倍。据流行病学数据显示：SLE患病率为90/100，000，按照2021年中国人口总数约14.1亿计算，中国SLE人数超过120万。占全球1/4。“SLE好发于生育年龄女性，多见于15~45岁年龄段，女：男为7：1~9：1。SLE已成为我国女性中继乳腺癌之后的又一重大疾病，是一个重要的公共卫生问题。

以免疫细胞激活、大量自身抗体产生为典型特征，与遗传、环境和雌激素等潜在相关。

研究表明，SLE中T细胞、Ｂ细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突细胞（DC）和单核-巨噬细胞等免疫细胞功能失调，导致机体免疫稳态失衡，大量自身抗体持续产生，造成靶组织、脏器损伤。

目前，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗是SLE主要治疗方案，但大部分患者难以获得临床缓解，病死率高。寻找更加优化的SLE治疗策略仍是目前亟待解决的难题。

间充质干细胞（MSCs）是一种分布广泛，几乎存在于人体所有组织中的多能干细胞（图1）。MSCs免疫原性低、具有免疫调节和多向分化潜能，能定向分化为多种组织细胞，抑制自身免疫反应，维持机体免疫耐受。骨髓MSCs（ BM-MSCs）是最早发现的一种MSC，具有免疫抑制和抗炎的作用，但其功能取决于机体内环境稳态。

现有研究证实，BM-MSCs具有归巢能力，可以定向迁移到损伤部位，分泌有助于组织修复、再生的趋化因子、细胞因子，并能够分化为新生细胞。SLE患者体内的MSCs增殖、分化与免疫调节功能异常。研究发现，BM-MSCs移植治疗能够明显改善SLE患者的临床症状。

间充质干细胞对SLE的免疫调节作用

间充质干细胞对T细胞的调控作用

间充质干细胞对B细胞的调控作用

间充质干细胞对DCs的调控作用

间充质干细胞对NK细胞的调控作用

间充质干细胞对巨噬细胞的调控作用

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮临床研究进展

MSC移植（ MSCT）治疗为重症SLE患者带来了新的希望。在接受MSCT的狼疮动物模型中发现，骨髓MSCT能够促进成骨细胞生态位重建，改善骨髓微环境，骨质疏松缓解。BM-MSCs可通过旁分泌、定向分化实现对SLE损伤组织的修复。BM-MSCs可在肺内大量聚集，保护肺泡上皮细胞，改善肺微环境，预防肺纤维化，有望成为治疗SLE患者肺部病变的理想治疗手段。

然而，骨髓作为MSCs的取材来源尚存在局限性,且随着年龄的增长，BM-MSCs的增殖分化特性也限制了其应用。UC-MSCs细胞更原始\来源更广泛，采集不具备伦理争议，能够从脐带衬里，血管周围组织和华通氏胶中获得大量的MSCs，成为目前MSCT治疗中主要细胞来源。HUC-MSCs主要通过旁分泌、细胞替代和细胞接触三种途径参与机体免疫调节。

截止2022年5月10日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗红斑狼疮的临床研究项目有30项。

临床应用分别探讨干细胞治疗难治性系统红斑狼疮疗效和安全性？
干细胞治疗系统性红斑狼疮是否跟干细胞量效有直接关系？
干细胞治疗系统性红斑狼疮长期疗效如何？

临床案例

脐带间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮临床分析

目的：探讨脐带间充质干细胞（UC-MSCs）移植治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）的疗效和安全性。

方法：40例难治性SLE随机分成两组，1组糖皮质激素加CTX治疗，2组在此基础上移植UC-MSCs，观察两组病例治疗前和治疗后2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月的临床表现和实验室检查的变化。

结果：治疗后2周患者SLEDAI评分降至＜10分者1组12例（60％），2组18例（90％），两组比较差异有统计学意义（字2＝7.619，P＝0.006）；治疗1年后观察结果显示：PLT、ALB、C3均数2组较1组高（P＜0.05），SLEDAI、U-Pro、ESR、hs-CRP1组较2组高（P＜0.05），WBC、Cr、C4两组差异无统计学意义（P＞0.05）；1组复发率为45％，2组15％，两组差异有统计学意义（χ2＝4.286，P＝0.038）。

结论：难治性SLE在使用糖皮质激素加CTX治疗的基础上移植UC-MSCs安全、有效，但其远期疗效及不良反应有待进一步观察。

脐带间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的量效关系

目的：观察脐带间充质干细胞(UC-MSCs)移植治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)的量效关系。

方法：40例SLE患者随机分为两组,全部患者均接受糖皮质激素和环磷酰胺(CTX)治疗；1组加静脉输注3×107个UC-MSCs,2组加静脉输注3×107个UC-MSCs2次，观察患者治疗前及治疗后2周、1月、2月、3月、6月、9月、12月、18月的临床表现和实验室检查的变化。

结果：两组治疗前各观察指标无显著差异(P＞0.05);两组病例治疗前后WBC,Cr变化不大(P＞0.05),而U-Pro,ANA,Hs-CRP,ESR,Anti-dsDNA阳性率在治疗后显著减低(P＜0.05),血白蛋白、补体升高(P＜0.05),SLEDAI也随之下降(P＜0.05),且U-Pro,ANA,补体3、Anti-dsDNA阳性率在治疗后期2组低于1组(P＜0.05),补体32组高于1组(P＜0.05);UC-MSC输注时及输注后均未出现移植相关并发症。

结论：在经典的糖皮质激素加CTX治疗基础上加用UC-MSCs治疗SLE,患者病情明显改善,疗效稳定,持续时间长,且剂量与疗效存在正相关,到目前为止未发现移植相关不良反应,但由于本研究样本量小,观察时间短,其作用途径、长期疗效及安全性有待进一步研究。

脐带间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮3年随访

目的：观察脐带间充质干细胞(UC-MSC)治疗系统性红斑狼疮(SLE)前后患者免疫学指标、细胞因子表达量的变化和临床疗效.

方法：选择10例SLE患者,在激素、免疫抑制剂治疗基础上,静脉输注培养增殖6代以内的UC-MSC,检测UC-MSC移植治疗SLE前后与其免疫病理相关细胞因子CTLA-4、IL-15、IL-2、CD86、IL-17c、Foxp3、TGFβ2的相对表达量.治疗前后进行SLEDAI评分测定并检测血尿常规、24h尿蛋白定量、肝肾功能、免疫球蛋白、补体水平。

结果：UC-MSC移植治疗后IL-15、IL-2表达量均下降,CTLA-4表达量上升,CD86、IL-17c、Foxp3、TGFβ2表达量的差异无显著性意义;UC-MSC移植治疗后补体C3、C4水平、血清白蛋白量较治疗前升高,24 h尿蛋白定量、SLEDAI评分较治疗前降低;UC-MSC移植治疗SLE过程中10例移植患者均未出现严重不良反应,无与移植相关并发症。

结论：UC-MSC能够调节SLE患者体内参与免疫应答调控的细胞因子的表达量；UC-MSC移植治疗SLE可升高血清白蛋白及补体C3、C4水平,降低24 h尿蛋白量,减轻肾脏损伤,改善患者的临床症状；UC-MSC移植治疗SLE具有良好的安全性；UC-MSC移植可能是一种可行的治疗SLE的方法。

间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮应用前景

间充质干细胞移植可以抑制SLE患者的自身免疫反应，调节机体的免疫状态，从而减轻患者自身免疫应答和继发性组织、脏器损伤，有望成为一种理想可靠的非药物治疗手段，尤其是对激素和免疫抑制剂抵抗、疗效差的难治性和重症SLE患者。

间充质干细胞移植已在动物模型和人类免疫相关疾病临床试验中初有成效，显示出良好的治疗潜能。

综上所述：干细胞移植可有效缓解系统性红斑狼疮临床症状，控制和减轻患者自身免疫反应，提高了患者的生活质量和生存率，为患者带来了新的选择。