启动癌细胞的线粒体凋亡

在过去的十年里，肿瘤免疫疗法的蓬勃发展已经彻底改变了癌症治疗格局，为广大癌症患者带来了新的希望。其中，基于自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法是目前免疫治疗研究的前沿。

NK细胞是天然免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，其特点是能够自发地检测和杀死感染或恶性细胞。因此，相较于需要MHC分子呈递肿瘤抗原的T细胞，NK细胞治疗可能会对更广泛的癌症产生反应，同时NK细胞也可能克服 T 细胞治疗的耐药问题。

然而，对于NK细胞介导的杀伤，恶性实体瘤通常不如血液瘤敏感。部分原因是肿瘤微环境(TME)的复杂性和其免疫抑制的特性。NK细胞治疗的疗效在大多数试验中仍然有限，如何提高NK细胞对肿瘤的杀伤效果成为了当前的研究重点。

美国丹娜·法伯癌症研究所的研究人员发现线粒体凋亡途径是提高NK细胞杀伤效果的关键——NK细胞可以启动癌细胞的线粒体凋亡，线粒体凋亡启动的癌细胞，对NK介导的杀伤作用更加敏感。因此，NK细胞治疗联合抗肿瘤药物BH3 mimetics（BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特异性抑制剂）将增强NK细胞介导的抗肿瘤作用。

在这项最新研究中，研究团队更换了一个全新的思路——研究如何使癌细胞更容易被 NK细胞杀死。研究人员发现，线粒体凋亡途径(mtApoptosis)在NK细胞介导的杀伤中起着重要作用。也就是说，激活线粒体凋亡途径将可以增强癌细胞对 NK细胞的敏感。

提高杀伤肿瘤敏感性

加州大学圣地亚哥分校的研究团队提高NK细胞杀伤肿瘤细胞疗法提供了潜在的新靶点——CHMP2A。

该研究建立了一套名为“two cell type”的高通量全基因组筛选方法，来模拟肿瘤的分子调控，并筛选关键调节分子。通过在胶质母细胞瘤干细胞(GSC)1517、387、 CW468和D456这四个GSC细胞系上慢病毒感染全基因组CRISPR-Cas9文库，并与NK细胞共培24小时后，鉴定出25个可能帮助肿瘤获得耐药性的基因。

在这25个基因中，CHMP2A作为排名第一的能提高GSC耐药性的基因，引起了研究人员的注意。CHMP2A是ESCRT-III蛋白的一个亚单位，参与了细胞外囊泡(EVs)的分泌。EVs是细胞主动分泌的具有膜结构的微小囊泡的统称，几乎所有细胞都会分泌EVs。EVs作为一个重要组成部分参与了胶质母细胞瘤的形成、促进迁移、入侵。

同样在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)小鼠模型的体内实验中，也证实了CHMP2A在促进HNSCC Cal27细胞对NK细胞介导的杀伤存在抵抗的作用。

研究人员发现CHMP2A通过促进肿瘤分泌EVs从而引发NK细胞的死亡，CHMP2A KO或者使用抑制剂替吡法尼(Tip)（一种法尼基转移酶抑制剂）都可以减少EV的分泌，进而增强NK细胞对肿瘤的杀伤效应。