干细胞治疗自身免疫性疾病，全球已超3500例

2022-06-26

前言：免疫稳态的破坏，自身耐受的丧失是自身免疫性疾病发病基础。重建免疫稳态可以治疗自身免疫性疾病，其中细胞治疗是一条重要途径。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）记录超过3500例自身免疫性疾病疾病细胞治疗临床，是目前此类研究最大的数据库，分析这些数据，有助于我们选择合适的研究和开发方向。


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疾病分布



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统计时间为1994年至2021年，总计3502例临床。

排在第一位的是多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，总计1875例，占53.5%。


这个比例与多发性硬化症全球发病率相关，北美和欧洲发病率高，超过100/10万。


国内发病率低，2020年天坛医院在The Lancet Regional Health - Western Pacific发表了国内多发性硬化症发病率数据：儿童0.055/10万，成人0.288/10万。所以相应中国注册的细胞治疗MS的临床数量也比较少，只有几十例，如下图


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第二位是系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc），临床上以局限或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的，可影响心、肺、肾和消化道等器官的结缔组织疾病。


克罗恩病（215例）、类风湿性关节炎（169例）、系统性红斑狼疮（112例)则排在3-5位。


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时间分布


第一个高峰期是1999年，第二个高峰期是2015-2019年，最近两年下降明显，可能是受新冠流行的影响。


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自身免疫性疾病细胞治疗


目前用于自身免疫性疾病治疗主要包含3类细胞：间充质干细胞、调节性T细胞、髓源性抑制细胞。


1. 间充质干细胞


当间充质干细胞处于促炎细胞因子（ IL-1β, TNF-α, 和IFN-γ）的环境中时，会增强免疫抑制活性，分泌抑制性因子（TGF-β，PGE2、IDO等）或者通过细胞间接触抑制效应细胞，并诱导调节性T细胞。可以参考之前文章：



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现在使用较多的是脐带血来源的间充质干细胞（ umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells，UC-MSCs）和脂肪来源的间充质干细胞（AD-MSCs）。


商业化较好的是比利时公司TiGenix，2018年被武田5.2亿欧元收购。其开发的脂肪来源的间充质干细胞产品Cx611进行了类风湿性关节炎（NCT01663116）和细菌性肺炎（NCT03158727）临床研究；Cx601目前在进行多项克罗恩病的临床研究（CT03279081，NCT04701411，NCT05113095）。


挑战：间充质干细胞的异质性，以及多次使用之后出现类似于移植排斥的反应。


2. 调节性T细胞


调节性T细胞作为免疫稳态维持的主力军，基于Treg的多个临床已经开展。



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3. 髓源性抑制细胞


髓源性抑制细胞已经被报道可以抑制多种免疫细胞的效应功能，是备受关注的肿瘤免疫治疗靶点，参考阅读：肿瘤MDSCs表型及四类药物。


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在自身免疫性疾病，临床前研究的结果是相互矛盾的。有些研究显示MDSCs可以增加CIA小鼠模型中的Th17细胞，加重疾病，而有些研究则显示MDSCs可以减少Th17细胞，具有治疗潜力。

因为临床前数据的不一致，目前没有临床研究使用MDSCs治疗自身免疫性疾病。


参考资料

  1. D.-C. Tian, C. Zhang and M. Yuan et al. Incidence of multiple sclerosis in China: A nationwide hospital-based study， The Lancet Regional Health - Western Pacific 1 (2020)

  2. Basil Sharrack et al，Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE）， Bone Marrow Transplantation (2020) 55:283–306

  3. Tobias Alexander et al，Hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies for autoimmune diseases: overview and future considerations from the Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplantation; https://doi.org/10.1038/s41409-022-01702-w

  4. Park EH, Lim HS, Lee S, Roh K, Seo KW, Kang KS, Shin K. Intravenous infusion of umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells in rheumatoid arthritis: a phase Ia clinical trial. Stem Cells Transl Med 2018;7:636-642

  5. Álvaro-Gracia JM, Jover JA, García-Vicuña R, Carreño L, Alonso A, Marsal S, Blanco F, Martínez-Taboada VM, Taylor P, Martín-Martín C, et al. Intravenous administration of expanded allogeneic adiposederived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial. Ann Rheum Dis 2017;76:196-202



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