2型糖尿病 (T2DM) 是一种由营养过剩和活动不足引起的胰岛素抵抗和β细胞损伤引起的代谢应激。持续的高血糖导致微血管和大血管并发症。对于患者来说,维持接近正常的血糖水平以降低糖尿病并发症的风险非常重要。因此,探索最佳血糖控制或β细胞替代的新策略势在必行。
糖尿病的概念
虽然饮食控制、体育锻炼和口服降糖药均能有效降低高血糖,但很多患者仅靠这些选择很难达到良好的血糖控制,最终大部分患者将需要胰岛素治疗。然而,胰岛素治疗会对患者的日常生活产生负面影响,并且经常与低血糖发作有关。因此,探索最佳血糖控制或β细胞替代的新策略势在必行。
XYLi及其同事设计了一项使用人脐带血间充质干细胞 (hUCB-MSC) 治疗2型糖尿病患者足部疾病的临床研究,并表明hUCB-MSC移植后血糖水平和所需胰岛素剂量降低伴随着糖尿病患者临床特征的改善。然而,逆转高血糖的确切机制仍然未知。已经在胰岛素敏感组织和胰岛中证明了一种慢性炎症过程,这会导致胰岛素抵抗和β细胞破坏。
近年来,多项动物研究和临床试验表明,间充质干细胞(MSC)移植可以改善血糖控制和β细胞功能。
间充质干细胞在治疗心肌梗死、肺损伤、系统性红斑狼疮等多种疾病中表现出抗炎作用。此外,间充质干细胞在移植物抗宿主病和自身免疫性疾病的治疗中发挥免疫调节作用。
临床研究发现,沃顿氏凝胶间充质干细胞 (WJ-MSC) 移植可能是2型糖尿病的一种治疗选择,其机制可能涉及炎症和免疫调节的改善。
基于这些观察,研究人员启动了一项前瞻性I/II 期研究,该研究使用WJ-MSCs治疗T2DM患者。在本报告中,我们探讨了干细胞移植在T2DM患者中的疗效和安全性,并在治疗后随访12个月。
方法:招募了23名患者(16名男性和7名女性);1名男性患者因不明原因退出研究。患者的平均 (±SD) 年龄为52.9±10.5岁,平均病程为8.7±4.3年。他们的基线人口统计和生化参数总结在表1中。
纳入的22例患者中,17例接受了外源性胰岛素输注,平均剂量为0.49±0.22IU/kg/day,最大剂量为1.2 IU/kg/day;这17名患者中有7人同时接受了口服降糖药。其他患者仅接受口服降糖药(二甲双胍或阿卡波糖)。所有患者均在我院接受了WJ-MSC移植。患者除常规糖尿病治疗外未接受其他治疗,在住院和随访期间保持正常饮食和生活习惯。所有患者均随访12个月。
主要观察指标:糖化血红蛋白和C肽水平的变化,次要终点包括胰岛素剂量、空腹血糖 (FBG)、餐后血糖 (PBG)。
糖化血红蛋白:糖化血红蛋白水平在移植后呈进行性下降,治疗后3个月降幅最大(基线8.20±1.69%;1个月7.08±1.09%;3个月6.89±0.90%)和3个月与基线相比),并且在6个月的随访中稳定在6.91±0.96%(p<0.01)和在12个月的随访中稳定在7.0±0.60%(图1A),表明干细胞治疗的持久效果。
图1
在12个月的研究期间
糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后2小时血糖水平的变化
A:基线和1、3、6和12个月之间糖化血红蛋白水平的变化
B:在基线和1、3、6和12个月之间空腹血糖和餐后2小时血糖水平的变化
血糖:空腹血糖水平在干预后不同时间呈下降趋势,治疗后6个月降幅最大(基线7.53±2.67mmol/L;6个月7.12±1.81mmol/L;6个月P<0.05)基线),并在12个月的随访中稳定在7.18±1.8mmol/L(P<0.05)。
餐后2h口服葡萄糖耐量试验(OGTT)显示干细胞移植后1个月降幅最大,随后在随访期间的不同时间点缓慢回升。(基线14.96±4.54mmol/L;1个月,11.43±3.32mmol/L;3个月,12.19±4.24mmol/L;6个月12.31±3.67mmol/L;和12个月,12.25±3.83mmol/L;1、3、6 个月和12个月时P<0.05-月随访与基线相比)(图1B)。
C肽水平:空腹血清C肽水平在第1个月开始下降,然后逐渐升高,直到第6个月达到峰值,第12个月再次略有下降(基线1.29±0.83ng/mL;1个月,1.03±0.93ng/mL;3个月,1.49±0.94ng/mL;6个月,1.95±1.3ng/mL;12个月,1.86±1.0ng/mL;与6个月和12个月的随访相比,P<0.05基线)(图2A)。
图2
12个月研究期间C肽水平和β细胞分泌功能的变化。
A:基线和1、3、6和12个月之间空腹C肽水平和OGTT餐后2小时C肽水平的变化
B:用HOMA-2B评估β细胞分泌功能
β细胞功能:12/22名患者的空腹血糖和C肽值在模型 (HOMA) 范围内。HOMA-2B从基线时的65.99±23.49%显著增加至6个月随访时的98.86±43.91%(P<0.05)和12个月随访时的86.0±37.1%(图2B),而在1个月和3个月的随访中差异无统计学意义。
胰岛素需求和口服降糖药:在干细胞输注后,17名接受胰岛素治疗的患者的胰岛素需求逐渐减少(0.49±0.22IU/kg/天;1个月,0.34±0.20IU/kg/天;3个月,0.27±0.25IU/kg/天;6个月,0.20±0.17IU/kg/天;12个月0.23±0.19IU/kg/天;P<0.05在1个月、3个月、6个月和12个月的随访与基线相比上升)(图3)。
图3
每日胰岛素需求量随时间的变化
该图显示了T2DM患者在干细胞移植后1、3、6 和 12 个月的胰岛素需求
最后一次随访。总共有17名患者中的5名 (29%) 患者的胰岛素需求减少了≥50%,总共,接受口服抗糖尿病药物治疗的五名患者中有一名在治疗三个月后完全戒除,无需重复使用,仅通过饮食和运动干预即可很好地控制血糖。停药时间为9个月,直至最后一次随访。其余四名患者的口服药物需求减少了>50%。
研究人员发现静脉输注的MSCs可以抑制全身炎症并改善胰岛素抵抗。此外,我们发现治疗效果与β细胞功能、全身炎症和/或免疫调节的改善有关。
临床研究数据表明,干细胞移植显著降低了葡萄糖和糖化血红蛋白水平,改善了C肽水平和β细胞功能,干细胞治疗可以改善T2DM患者的代谢控制和β细胞功能。治疗机制可能涉及全身炎症和/或免疫调节的改善。
干细胞移植治疗2型糖尿病潜力巨大,相信未来随着这些研究的进一步深入,有望实现糖尿病的彻底治愈!