中枢神经系统的神经系统疾病的主要特征是内源性修复无法恢复组织损伤和挽救失去的功能。目前，研究表明，神经干细胞移植对神经系统疾病具有良好的治疗作用。出于这个原因，神经干细胞移植已被探索为一种细胞替代疗法。尽管移植的细胞可以替代中枢神经系统损伤期间或之后丢失的细胞，但许多研究表明这种机制是不够的，因为这些新形成的细胞中的大多数无法整合并最终死亡。虽然最初认为神经干细胞只能替代丢失的细胞，但最近的实验表明，移植的神经干细胞还可以起到神经保护和免疫调节等旁观者的作用，通过防止组织损伤、干扰致病过程或拯救内源性神经细胞来促进组织修复。然而，令人信服的证据引发了对这种旁观者效应的担忧，这可能是由神经干细胞产生的几种生物活性分子（统称为分泌组）引起的。这些结果也提高了神经干细胞分泌组作为基于旁观者效应的神经干细胞移植疗法的潜在候选者的可能性。本文章主要综述探讨神经干细胞分泌组在治疗神经退行性疾病中的作用和应用。神经干细胞 (NSC) 是具有有丝分裂活性、自我更新和多能性的异质细胞，在包括人类在内的大多数哺乳动物的整个生命中驱动神经发生和胶质发生。当发生神经损伤时，NSCs已被证明保留迁移到受损区域的能力，促进功能性和结构性组织修复，并产生具有复杂基因表达模式和空间和时间差异的神经元和神经胶质细胞。最近的技术进步允许从三个来源获得NSC，包括从原代组织直接提取，从多能干细胞分化和体细胞转分化（见图1）。
最近的一项研究表明，移植的NSC可以通过抑制炎症和胶质瘢痕形成来改善神经功能缺损并降低缺血性中风的严重程度。其他实验结果表明，大鼠在NSCs移植2-8周后在神经系统测试中表现出良好的功能表现，进一步证明外源性NSCs可用于出血性脑卒中后的功能恢复。基于这一证据，NSC移植无疑是治疗心血管和神经系统疾病的一种有前途的疗法。目前用于动物实验和临床应用的神经干细胞移植方法包括静脉内或鞘内注射、脑内注射、立体定向和脑室内注射。正如楚等人(2004)已经表明，静脉内移植的人类神经干细胞可以迁移到病变部位并在其中分化以改善神经功能，旋转台、肢体位置和转动能力测试也表明神经干细胞移植可以改善感觉运动性能。另一项研究表明，立体定向移植的NSC可以分化成神经元 (50%) 和星形胶质细胞 (15%)，然后可以在损伤后丢失的细胞中提供替代细胞。许多研究表明，NSCs的有益作用可能归因于其他生物学特性。例如，移植的神经祖细胞（NPCs）除了起到细胞替代作用外，还可以起到神经保护和免疫调节的旁观者作用，从而通过预防组织损伤、干扰致病过程或挽救内源性神经细胞来促进组织修复。此外，不同的研究已经证实了NSC诱导的其他旁观者效应，例如改善对神经物理结构的损伤、免疫调节、神经保护、神经营养作用和血管生成，以及对疾病模型产生内源性影响。尽管NSC移植无疑是治疗神经系统疾病的一种有前途的疗法，但它们在富含活性氧的缺血区域的恶劣微环境中的持久性/存活率有限，这意味着该方法的临床转化仍然难以捉摸。然而，NSC分泌组不仅可以帮助规避这个难题，还可以提供一致的“按需”解决方案。因此，NSC分泌组在替代细胞移植和辅助细胞移植中都有广阔的治疗前景。除了自我更新和分化成所有神经细胞谱系的能力外，NSCs通过自分泌/旁分泌途径分泌大量发挥重要治疗作用的生物活性化合物。研究表明，在病理状态下，NSCs可以通过旁分泌机制调节微环境。这对维持干细胞特性和定向分化具有重要作用。NSC还可以通过旁分泌信号传导进行细胞间反应。它是生物活性化合物，如趋化因子、细胞因子、早期炎症细胞因子、生长因子、营养因子、干细胞调节因子、细胞外囊泡和其他类似分子，通常被称为NSC分泌组（图1），被认为是重要的在调节几个关键的生物学过程，例如细胞存活、增殖和分化、免疫调节、抗凋亡和组织中相邻细胞的刺激。迄今为止，研究表明神经干细胞衍生的神经营养因子在细胞周期调节、细胞存活、发育和成人分化。神经移植用于治疗神经退行性疾病，包括脊髓损伤、创伤性脑损伤、癫痫、脑瘫和中风等。神经干细胞移植的主要机制可能不仅是通过直接替换缺失细胞，还可能通过旁观者效应，包括神经保护、神经可塑性、NSC分泌物（旁分泌因子、微泡和外泌体）的免疫调节德拉戈等人表明，通过注射干细胞分泌的生物制剂，而不是直接插入干细胞进行细胞替换，可以实现对受损大脑的显著修复。此外，在亨廷顿病临床前模型的几项研究中，脑源性神经营养因子 (BDNF) 已显示在改善症状方面取得了一些成功。使用神经生长因子 (NGF)治疗阿尔茨海默病的试验正在进行中，它可以作为注射蛋白给药，由植入的NGF分泌细胞局部释放或通过引入编码人类NGF的基于腺相关病毒的基因传递载体。此外，干细胞分泌因子已用于多项临床研究，自体间充质干细胞分泌因子治疗肌萎缩侧索硬化的临床试验已经完成，脑室内输液也已经完成胶质细胞源性营养因子 (GDNF)或壳核输注最近已被证明是治疗帕金森病的有效方法，目前正在进行临床试验。除了内源性神经干细胞外，移植的神经干细胞还可以分泌趋化因子、细胞因子、生长因子、干细胞调节因子等一系列因子，在到达病变部位后发挥免疫调节和营养支持作用。在对肌萎缩侧索硬化疾病模型进行研究后，发现移植的神经干细胞分泌促进运动神经元存活和再生的神经营养因子，Kim等人发现移植的神经干细胞的分泌组也在免疫调节和神经保护中发挥作用。保护神经元：尽管最初认为NSC移植仅用于替代丢失的细胞，但最近的实验研究表明，移植的NSC还发挥额外的旁观者效应，例如促进组织修复的神经保护。保护少突胶质细胞：已经表明，NPC分泌的CNTF可以参与少突胶质祖细胞 (OPCs) 的存活和分化。其他影响：移植的未分化人胎儿神经干细胞对缺血性卒中的神经保护作用不仅归因于营养因子（即 VEGF）的分泌，还归因于发育分子的重新表达。除因子外，分泌组还包含许多细胞外囊泡，包括外泌体和微泡。神经再生：NSCs移植已显示可增加中风患者大脑中VEGF、血小板反应蛋白1/2和富含半胱氨酸的酸性蛋白的表达。这些是促进树突生长、轴突可塑性和轴突运输的关键因素。血管生成：由于中风可能会损害脑血管系统，因此血管生成可能有助于恢复神经功能。一项研究证实，神经干细胞移植在脊髓损伤中表现出免疫调节作用。总之，神经干细胞分泌组包含在神经保护、神经可塑性和神经系统免疫调节中发挥作用的各种因子和细胞外囊泡。虽然目前对神经干细胞移植的旁分泌机制尚不清楚，但目前的研究表明神经干细胞分泌组具有相当大的治疗意义和前景。与直接使用神经干细胞移植相比，分泌物组可能具有许多独特的优势，例如通过超滤离心或其他类似方法易于获取，储存时间更长，运输方式更简单。ALS：肌萎缩侧索硬化症；BDNF：脑源性神经营养因子；CNS：中枢神经系统；CNTF：睫状神经营养因子；CSPG：硫酸软骨素蛋白聚糖；GDNF：胶质细胞衍生营养因子；HSP70：热休克蛋白70；NGF：神经生长因子；NPC：神经祖细胞；NSCs：神经干细胞；NT-3：神经营养因子 3；VEGF：血管内皮生长因子。参考文献：
Qian Zhang, Jia Li, Wenqiang An, Yiou Fan, Qilong Cao. Neural stem cell secretome and its role in the treatment of neurodegenerative disorders. J. Integr. Neurosci. 2020, 19(1), 179–185. https://doi.org/10.31083/j.jin.2020.01.1142
