世界肝炎日丨干细胞疗法成为守护“小心肝”的新途径
2022年7月28日是第12个“世界肝炎日”
今年的主题为“防治肝炎 健康你我”
人体每日进食的食物经过胃肠道初步吸收后被运输到肝脏。肝脏对这些物质进行代谢，将其转变成人体所需的一部分。如果肝脏受损，肝脏的代谢功能出现问题，人体就会出现营养物质的匮乏，甚至威胁到生命。
成人一天分泌的胆汁量在800毫升～1000毫升。当人体进食后，胆囊将浓缩后的胆汁排入肠道，与食物混合，主要负责消化脂肪。
人体生病时服用或注射的药物，或者体内代谢产生的有毒物质，都要在肝脏内解毒，变为无毒的或者溶解度大的物质，然后随胆汁或尿液排出体外。肝脏发生严重病变时，解毒功能就会大大降低、变弱。
肝内富含吞噬细胞，这些吞噬细胞能吞噬和清除外界入侵和体内产生的各种抗原，是机体防御系统的主要组成部分。
所有的凝血分子几乎都是肝脏制造的。患者出现严重肝病时，肝脏产生的凝血分子减少，就会出现凝血功能障碍，表现出流鼻血、牙龈出血和皮肤有出血点等症状。
胚胎的第8周～第12周，肝脏是主要的造血器官。新生儿的肝脏仍然有造血功能，成年后肝脏才不再造血，但在某些病理情况下，肝脏可以恢复造血功能。
肝脏的血流量很大，血容量也很大，这是因为血液通过两根血管（门静脉和肝动脉）流入肝脏，同时经过另一根血管（肝静脉）流出肝脏。肝脏就像一个储备室，在其他器官需要时可以提供一部分血液。
肝脏的作用
2021年世界卫生组织（WHO）公布的数据显示，全球大约5亿人感染乙型或丙型肝炎病毒，每年近150万人死于病毒性肝炎，大都属于乙型和丙型肝炎。57%的肝硬化病例和78%的原发性肝癌病例是乙型或丙型肝炎病毒感染所致。
其中中国约有慢性乙肝患者7000万，慢性丙肝患者1000万。虽然乙型肝炎存量减少，但脂肪肝、免疫肝等非传染性肝炎患者数量仍在增加，肝硬化腹水及其并发症、肝癌病死率居高。
病毒性肝炎是我国法定报告的乙类传染病，与肺结核、艾滋病、血吸虫病并列为四大重点防控疾病。
目前我国主要流行的病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁、戊型等五种类型。甲型和戊型肝炎主要是通过消化道传播，乙型和丙型、丁型肝炎主要是通过血液、性接触和母婴垂直等途径传播。
其中丁肝病毒是一种缺陷病毒，需要借助乙肝病毒才能拍得响，并引起慢性感染。如果没有乙肝病毒，丁肝病毒即使在体内，也不会危害人的身体。
乙肝病毒，常常通过血液、母婴和性等途径传播，丙肝病毒更倾向于血液传播，而且这两种肝炎病毒常常会引起急性、慢性肝炎。
长期的慢性炎症是容易致癌的，所以，乙肝、丙肝是有致癌性的。
肝病大致分为三个阶段：肝炎——肝硬化——肝癌。慢性肝病是由于肝损伤因素如病毒、自身免疫、胆汁阻塞、有毒物、代谢疾病等引起肝脏慢性损伤，慢性肝病进一步发展为肝纤维化并导致肝硬化，而最终便会导致终末期肝病，肝功能遭受严重的伤害。
肝损伤的进程
近年来，虽然肝炎治疗新药上市频繁，但目前肝病大多采取保守治疗手段，尤其是急性和慢性肝功能衰竭。供肝缺乏、免疫排斥反应、价格昂贵等因素阻碍了肝移植技术的进一步开展和应用。
由于，传统治疗方式对应对肝炎的效果并不佳，人们急需寻找到新的抗击病毒性肝炎的治疗方式。
间充质干细胞(MSCs)由于其分化潜能、免疫调节特性和旁分泌释放作用而被认为是一种值得人们关注的的治疗肝病的选择。近年来，间充质干细胞在肝脏疾病中的应用引起了广泛关注。
1、分化为功能性肝细胞：干细胞分化为肝细胞是干细胞用于肝病治疗的理论支撑，干细胞向具有功能性肝细胞分化的潜能已经得到研究证实。
2、免疫调节：干细胞的免疫调节特性会对肝病产生有利影响，如调节炎症反应中T细胞、B细胞等免疫细胞的活化增殖。
3、抗纤维化 ：干细胞通过间接或直接细胞接触抑制肝星状细胞的活化增殖，减少胶原蛋白的沉积，阻止肝纤维化进一步发展为肝硬化。
近年来，干细胞在多种类型的肝脏疾病临床试验中取得了可喜的成绩。截止目前为止，美国国立卫生数据库（ClinicalTrials.gov）收录的干细胞治疗肝脏疾病的临床试验有109项。
其中中国在干细胞治疗肝病临床试验占据了一半
图源：https://clinicaltrials.gov/部分临床试验截图
临床案例一：人脐带血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化75例
方法：以我院75例失代偿期肝硬化患者为研究对象，利用随机数字表法分成参照组、实验组，分别开展干细胞移植治疗、介入治疗联合干细胞移植治疗。比较两组治疗前后肝功能状况、不良反应发生情况。
结果：两组治疗前后肝功能状况对比：治疗前，两组TBIL、ALB、AST、ALT指标相比，无显著差异（P＞0.05）。治疗后，与参照组相比，实验组TBIL、AST、ALT显著降低，ALB明显升高，组间差异显著（P＜0.05）, 见表1。
两组不良反应发生情况对比：相较于参照组，实验组不良反应发生率略低，但不存在统计学价值（P＞0.05），见表2。
研究结果显示：实验组肝功能状况明显好于参照组，这提示在失代偿期肝硬化治疗中介入治疗联合干细胞移植治疗的实践能有效改善患者肝功能状况，具有较好疗效。
【1】李伟. 介入治疗联合干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的效果分析[J]. 医药前沿,2020,10(5):107-108.
临床案例二：干细胞治疗乙肝相关失偿代期肝硬化108例
中国科学院院士王福生团队开展了一项随访时间长达75个月的随机对照试验研究，该研究共纳入219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者。该219例患者共同接受常规治疗，其中108例患者每隔4周额外输注脐带间充质干细胞，共输注3周。
结果发现，经干细胞输注治疗，一方面减轻了患者肝脏炎症，另一方面改善了肝脏功能。再利用Landmark分析发现在13个月至75个月的随访期间，脐带干细胞治疗组的总生存率明显高于对照组。
[2]Ming Shi, Yuan-Yuan Li, Ruo-Nan Xu et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Decompensated Liver Cirrhosis: A Long-Term Follow-up Analysis of the Randomized Controlled Clinical Trial, 16 March 2021, PREPRINT (Version 1) available at Research Square doi.org/10.21203/rs.3.rs-293044/v1
临床案例三：多次人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受单次HUC-MSCs肝内移植治疗20例，接受多次细胞移植治疗20例，另20例对照组接受常规内科治疗。经肝内门静脉穿刺，注入人脐带间充质干细胞约4×10^8个，干细胞移植治疗1～3次，随访36个月。
治疗前，三组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分比较，在随访12个月和24个月时，单次移植组血清ALB水平显著高于对照组，在随访36个月结束时，多次移植组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分与单次移植组和对照组比，均有所下降。在随访36月结束时，多次接受细胞移植患者肝脏最大平扫面积较对照组显著增大、脾脏长度和厚度较对照组显著缩小。
[3]张骏飞,宋海燕,陈曦,潘劲劲,刘力伟,陈从新,刘波.多次人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床研究[J].实用肝脏病杂志,2018,21(05):693-696.
临床案例四：干细胞移植治疗肝衰竭的临床研究进展
目的：观察脐带间充质干细胞移植治疗慢性肝衰竭的安全性和疗效。
【4】：张岁,柳立平,马文波,等. 脐带间充质干细胞移植治疗慢性肝衰竭[J]. 中国组织工程研究,2017,21(13):2056-2061. DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.13.015.
方法：慢性肝衰竭患者50例，按平行对照分组方式分为2组：干细胞组25例，在内科综合治疗的基础上给予脐带间充质干细胞移植，经前臂静脉途径输注脐带间充质干细胞(1.4-2.3)×106/kg，总体积100mL，对照组25例，给予单纯内科综合治疗，输注等体积的生理盐水，每半个月1次，共输注3次。
于治疗前、治疗后2，4，12，24周观察患者的肝功能、凝血酶原活动度、MELD评分、临床症状、生存情况及不良反应。
结果与结论：结果表明，脐带间充质干细胞移植治疗慢性肝衰竭患者安全有效，可明显提高患者生存率。
对于如何防治肝硬化，在生活上专家表示，有酗酒、肥胖、长期应用药物、肝病家族史的人群应保持健康的生活方式，如戒酒、减肥、减少高脂高热量食物的摄入、不乱用药物，定期体检。
纪念世界肝炎日的海报或横幅
在健康管理上，干细胞具有自我更新复制和增殖能力，并有多向分化潜能，进入人体后会自动分化成各种细胞，从而对各系统出现异常的细胞进行全面修复和更新，使人体内部各脏器的亚健康得到改善并恢复健康。
随着再生医学和干细胞技术的发展，人类肝脏再生取得了很大的研究进展。相信未来，无论是肝炎还是需要肝移植治疗的重症肝病，都会迎来更好的治疗局面，造福更多的肝病患者。